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TLR2,NLRP3在鈎端螺旋體感染過程中的作用及醫學機制研究

發布時間:2019-02-10 20:08 論文編輯:lgg 價格: 所屬欄目:醫學論文 關鍵詞: 鈎端螺旋體感染過程醫學機制

本文是一篇醫學論文,中、西醫學運用不同的思維模式診治疾病,其基本理論各成體系并有根本差異。中西醫學的差異不僅僅是有否實證的科學理念,最主要的是兩種文化體系的差别。

本文是一篇醫學論文,中、西醫學運用不同的思維模式診治疾病,其基本理論各成體系并有根本差異。中西醫學的差異不僅僅是有否實證的科學理念,最主要的是兩種文化體系的差别。從理論上講,中西醫學是兩種不可能統一的醫學體系。(以上内容來自百度百科)今天為大家推薦一篇醫學論文,供大家參考。
 
引 言
 
鈎端螺旋體病是世界上傳播最廣泛的動物傳染病,人和動物都會感染,感染的症狀有發燒,黃疸,肺出血,如果不進行治療,可能發展到肝腎衰竭,甚至死亡。齧齒類動物和野生動物是鈎體主要的貯存宿主,這類動物感染鈎體後沒有明顯的臨床症狀,但會通過尿液不斷向外界環境排出鈎體,因此又被稱為耐受動物,當人和家養動物破損的皮膚和粘膜接觸到耐受動物排出的鈎體,就有可能感染該病,所以人和家養動物又被稱為易感動物。雖然鈎體引起耐受動物和易感動物不同臨床症狀的分子機制已有一些報道,但鈎體的緻病機制仍不清楚,這嚴重制約了新型抗鈎體藥物的研發,阻礙了鈎體防控措施的合理制定。先天免疫識别系統是機體抵禦病原體感染的第一道防線,能夠識别病原微生物的保守成分——病原相關分子模式(PAMPs),并通過相應的信号轉導通路來啟動相應的免疫應答,進而引起宿主一系列的免疫反應。如果了解先天免疫識别系統在鈎體感染過程中的作用和機制,就能通過對相應信号通路節點的靶向幹預,調控機體的免疫反應,從而達到免疫防治的目标,這已成為當前細菌感染性疾病研究的熱點。目前,治療鈎體病主要依賴抗生素的使用,尋找新型的抗鈎體藥物迫在眉睫,但鈎體與機體互作的機制仍不清楚,阻礙了新型抗鈎體藥物的研發,從先天免疫系統的模式識别受體入手,研究鈎體的緻病機制,将為新型靶向藥物的研制打開新的局面。
鈎體能夠激活細胞表面的TLR2和TLR4,以及胞内的NLRP3炎性體,TLR2,TLR4 的激活能啟動核轉錄因子 NF-κB 和 MAPK 信号通路,使細胞因子 IL-1β,IL-6,TNF-a 等基因大量表達,炎性體激活後,可以對 Pro-IL-1β 等底物進行切割,使其成熟并釋放到胞外,引起細胞焦亡。TLR2、TLR4 以及 NLRP3 在鈎體感染過程中發揮了怎樣的作用?除 NLRP3 之外,是否還有其他炎性體也參與了鈎體的識别?耐受動物與敏感動物感染鈎體後,這些受體的作用是否也有差異?通過對 TLR2、TLR4 以及炎性體信号通路的調控能否幹預鈎體病的進程?對這些問題的解答将進一步揭示鈎體的緻病機制,為開發新的靶向防控生物制劑奠定理論和實驗基礎。
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第一篇 文獻綜述
 
第 1 章 鈎端螺旋體和鈎端螺旋體病
鈎端螺旋體(Leptospira)簡稱鈎體,分為緻病性和非緻病性鈎體兩大類,緻病性鈎體可引起人及動物的鈎端螺旋體病,簡稱鈎體病,是一種被忽略的、全球性的、自然疫源性的人畜共患傳染病[1]。其感染主要是通過人和動物破損的皮膚和黏膜進入體内,并随血液循環進入靶器官,引起機體損傷。動物感染後産生一系列的臨床症狀,包括黃疸、血紅蛋白尿、繁殖障礙,甚至多髒器衰竭以及死亡等,尤其是繁殖障礙[2],給家畜生産造成巨大經濟損失。鈎體病初期的症狀不明顯,極其容易與普通感冒相混淆,如果治療不及時,往往造成嚴重後果。我國是世界上鈎體病的高危地區,自 1955 年本病被列入法定報告傳染病以來,曾暴發過幾十次大規模鈎體病流行[3]。本章主要對鈎端螺旋體病的病原學、流行病學、診斷學、臨床病理學、緻病機制以及治療學做一概述。
 
1.1 病原學
 
1.1.1 分類
鈎端螺旋體作為螺旋體的一種,在細菌的早期演化中逐漸分離出來[4]。它包括鈎端螺旋體屬和細絲體屬。通常,根據鈎體表面的抗原決定簇進行血清學分類[5]。随着科技的發展,又演化出了根據 DNA 相關性的遺傳定子分類法和更為精确的多位點序列分型(MLST)[2, 6]。但由于血清學分類法曆史悠久,使用較為廣泛,一直被沿用至今。鈎端螺旋體可分為緻病性鈎端螺旋體和非緻病性鈎端螺旋體。目前共發現 13 種緻病性鈎端螺旋體,分别為 L. alexanderi, L. alstonii, L.borgpetersenii, L. inadai, L. interrogans, L. fainei, L. kirschneri, L. licerasiae, L.noguchi, L. santarosai, L. terpstrae,超過 260 種血清型。非緻病性鈎端螺旋體包括L. biflexa, L. meyeri, L.yanagawae, L. kmetyi, L. vanthielii, L. wolbachii,超過 60 種血清型[1]。到目前為止,在我國已發現18個血清群75種血清群,歸類L. interrogans,L. borgpetersenii, L. santarosai 和 L. weilii[7]。
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1.2 流行病學
鈎體病的流行最早可追溯至 19 世紀,當時記載了大量關于黃疸熱爆發的報道。關于它的記載名稱多種多樣,如格爾膽汁傷寒,膽汁或肝熱症,肝傷寒,黃疸傷寒,卡他性黃疸和發熱型黃疸等[17]。在 1886 年,海德堡的醫學教授——AdolfWeil 首次描述了這種疾病,但仍不能區分鈎體病,黃熱病以及伴發黃疸的其他疾病。為了紀念 Adolf Weil 教授的貢獻,鈎體病在人類中表現的症狀便被稱為 Weil氏綜合征[18]。到了 1914 年,日本九州的 Ryo Kichei Inada 和他的同事在接種假定Weil 氏綜合征少年血液的豚鼠的肝髒内成功觀測到了這種螺旋微生物,他們将其命名為 Spirochaita icterohaemorrhagiae[19]。在 1917 年,Hideyo Noguchi 建議将其重命名為鈎端螺旋體。在接下來的 15 年,全世界範圍内許多重要的血清型和它們的宿主被相繼發現[20]。直到 1960s 至 1970s,通過電子顯微鏡才發現了鈎端螺旋體的具體結構[20]。
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第 3 章 多西環素對鈎端螺旋體引起的TLR2、NLRP3.....73
3.1 材料............73
3.1.1 菌株和細胞 ................. 73
3.1.2 實驗動物........ 74
3.1.3 主要試劑........ 74
3.1.4 儀器和設備 ................. 74
3.1.5 試劑配制........ 74
3.2 方法............75
3.3 結果............78
3.4 讨論............90
3.5 小結............92
 
3.4 讨論
 
多西環素是鈎體病治療過程中的常用藥物,由于其良好的治療效果,許多研究中将多西環素作為其他抗鈎體藥物的陽性對照[245-247],由于體外多西環素對鈎體的抑制作用并不明顯優于,甚至不如其他抗生素,所以推測多西環素在治療鈎體病時,除發揮一般的抗菌作用外,還發揮了免疫調節作用。通過本章實驗,驗證了多西環素在治療鈎體病時的免疫調節作用。多西環素的免疫調節作用之前已有報導,多西環素可以抑制機體的多種炎症反應[242, 243, 247-249],由于鈎體感染晚期會導緻大量的炎性因子分泌,造成器官衰竭甚至死亡,多西環素是否也抑制了鈎體引起的炎症反應呢?本章研究結果顯示,多西環素特異性地抑制了鈎體引起的 IL-1β 的基因水平和蛋白水平,而對 TNF-α卻影響不大,對 NF-κB 和 MAPK 信号通路的檢測發現,多西環素都抑制了鈎體引起的 NF-κB 和 MAPK 信号通路的激活,這提示鈎體引起的 TNF-α 可能還存在其它的信号通路。體内的 TLR2 和 NLRP3 可以對侵入的鈎體進行識别,由第一章和第二章的實驗結果可知,體内 TLR2 的激活以及 NLRP3 缺陷都有利于鈎體的清除,在本章中,多西環素提高了鈎體引起的 TLR2 的表達,抑制了鈎體引起的 NLRP3 的基因和蛋白水平,間接驗證了 TLR2 和 NLRP3 在鈎體感染過程中的作用。最近有報道稱,多西環素可以引起線粒體自噬的發生[250],而第二章的實驗結果顯示,NLRP3 缺陷提高了鈎體引起的細胞自噬水平,這更加表明,細胞自噬水平的提高有利于機體抵禦鈎體感染。
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結 論
 
1,TLR2 和 NLRP3 在鈎體感染過程中發揮了重要作用。TLR2 的激活能有效控制鈎體感染,該過程可能是通過提高 IL-10 水平或 IL-10/TNF-α 比值來實現的;
2,NLRP3 缺陷能加速體内鈎體的清除,該過程可能是通過提高細胞自噬水平來實現的;
3,多西環素在抗鈎體過程中,還發揮免疫調節作用,多西環素提高了鈎體引起的 TLR2 的表達,同時抑制了 NLRP3 的表達及 NLRP3 炎性體激活的 priming階段。提示提高 TLR2,抑制 NLRP3,有利于鈎體病的治療。
4,鈎體能通過激活 NLRP3 來抑制細胞自噬水平,這可能有助于鈎體的免疫逃逸。
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參考文獻(略)